陈学思课题组研究领域简介
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研究领域和现状 | ||||
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一．高分子基因载体 开发高效、低毒和安全的基因载体是实现基因治疗的关键。病毒类载体因安全性问题在临床应用上受到很大限制，以高分子基因载体为代表的非病毒类载体是其有力的替代者。我们建立了如下策略设计和改进高分子基因载体：（1）设计制备了多种骨架可降解的高分子基因载体，成功地提高了转染效率，降低了材料的细胞毒性；（2）建立了智能性的基因载体遮蔽体系，成功地控制了基因载体复合物在体内传输阶段和细胞内吞阶段的电荷状态，实现了高效传递和转染；（3）构建了高分子基因载体的靶向策略，提升了基因载体的特异性传递。上述改性策略成功地推进了高分子基因载体向临床应用的发展。 二．药物缓释 生物可降解纳米和微米颗粒由于具有较小的尺寸和生物相容性在药物控制释放领域具有重大的应用前景，颗粒的尺寸及其均匀性对于其在体内的分布具有至关重要的意义。我们采用不同立体规整度的立体多嵌段聚乳酸，通过溶剂/非溶剂混合物中沉淀的方法法制备了尺寸在纳米和微米之间的均一的立体复合物微粒，微粒呈花形或蛋糕形，将其用作胰岛素的控制释放载体。结果表明，材料的立体规整度越高，结晶度和分子链堆积密度越高，形成的微粒尺寸越小，胰岛素包裹率和载药量也随之提高，可分别达到82.8%和14.2%, 微粒中的胰岛素可缓慢释放一个月，释放服从扩散机理。该载药体系在胰岛素基础治疗方面有着潜在的应用价值。 三.电活性生物可降解高分子的设计与合成 导电高分子，包括聚苯胺（PANi）和聚吡咯(PPy)等，以其良好的物理化学性质可在组织工程中作为神经或者心脏的支架材料。纯的导电材料不可降解，长期存在体内会造成炎症反应，需要二次手术取出。为了解决这个问题，我们设计合成了一种新的共聚物材料，采用可生物降解的天然高分子壳聚糖和电活性的苯胺齐聚物形成交联共聚物，得到一种可生物降解的导电材料，期望它在组织工程中得到良好应用。利用混合溶剂法制备了苯胺五聚体交联壳聚糖的电活性材料,在无需外加电刺激的条件下能显著促进神经细胞的生长和分化，甚至形成网络状结构
四．智能高分子水凝胶的制备，及其在药物控制释放与组织工程中的应用 水凝胶或微凝胶是亲水性高分子通过物理或化学交联行成的三维网络。刺激敏感性高分子水凝胶，能够对外界环境刺激（如温度、pH、生物分子、特定离子或电磁场）发生迅速响应，产生溶胶-凝胶转变或溶胀-收缩等转变，目前被广泛应用于生物医学领域。我们合成了具有温度或（和）pH敏感性的两亲性共聚物，通过调节温度/pH敏感链段组成和长度，以及共聚物亲水-疏水比例，获得了新型的温度或（和）pH敏感的可注射型水凝胶。高分子水溶液可以在较低温度下与药物、生物活性分子或细胞相混合，而注射到体内后则自发形成水凝胶，可用于局部药物缓释的载体，或原位组织培养的支架。另外，通过使用沉淀聚合、自组装后交联、稀溶液共聚等方法制备了具有对pH、温度、还原环境敏感的具有亚微米尺度的微凝胶，进一步结合靶向基团后，可用于肿瘤靶向智能药物释放。另一方面，我们合成了一类新型基于聚氨基酸的生物可降解温度与pH敏感化学交联水凝胶，该凝胶在酸性环境中（如胃液）快速收缩，可保护所包覆的蛋白药物不被降解，而在中性pH环境中（如肠液）又自发溶胀，使所包覆的蛋白药物可以释放出来，实现药物的肠道靶向释放。该特性可应用于口服蛋白药物的载体材料。
He CL, Chen XS* et al. Macromol. Rapid Commun. 2008, 29, 490 – 497.
五. 聚谷氨酸的功能化 传统常见的官能化聚氨基酸包括聚天冬氨酸，聚谷氨酸和聚赖氨酸。他们存在制备过程需要经过繁琐的保护和脱保护操作，以及之后的侧基修饰效率不高等缺陷，从而阻碍了这类高分子材料的进一步应用。我们采取“bottom-up”的想法，从单体制备出发，制备了两种分别具有可反应炔基以及可引发ATRP的含氯侧基的NCA单体。通过正己胺的开环聚合制备相应侧基官能化的聚谷氨酸。在此基础上，分别通过高效的点击化学（”click chemistry”）反应以及ATRP法制得了功能化的类糖聚肽（glycopolypeptides）以及温敏性的接枝型聚谷氨酸材料。在这里，我们不仅合成和表征了两种功能化的聚谷氨酸材料，更重要的是提供了两种制备功能化聚氨基酸材料的方法，增加了这类聚氨基酸材料的应用范围。
Xiao CS, Chen XS* et al. Macromol. Rapid Commun. 2010, 31, 991 – 997.
六. 含氮氧自由基电活性聚合物的制备及其在生物医学上的应用 我们制备了一系列含氮氧自由聚合物PTAm和生物可降解PLA的共聚物。所得共聚物显示了良好的生物相容性以及优越的电化学性能。通过成膜，电纺丝等技术获得不同结构的细胞生长基质，并显示显著促进神经胶质细胞生长和增殖功能。此外，通过制备两亲性三嵌段聚合物，在水溶液中组装成以氮氧自由基聚合物为核的胶束，并显示明显的电子顺磁共振信号（EPR）。而且，该胶束能够大大提高氮氧自由基在强还原性环境（还原剂浓度50倍于血浆还原剂浓度）中的稳定性，因此有望用作体内疾病诊断的“软”探针。
Zhuang XL, Chen XS* et al, J. Polym. Sci. Part A: Polym Chem, 2010, 48, 5404 – 5410.
七．骨组织工程 发展用于骨移植的替代物是骨组织工程的主要研究目的之一，尤其是用于填充大面积骨缺损。合成生物材料可以为细胞生长、细胞外基质形成和新生骨组织提供三维空间。羟基磷灰石（HAP）作为天然骨组织的主要无机成分，在骨组织中具有良好的生物相容性和成骨潜能，是用于骨再生的一种颇具前景的无机生物材料。但HAP在体内的脆性和生物降解性能较差影响了其临床应用。聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物（PLGA）用于骨修复显示出良好的生物相容性，并且在体内无毒性和无炎性反应，但是也存在机械强度低，缺乏成骨活性等缺点。 生物可降解纳米HAP与PLGA的复合物支架同时具有无机和有机组分，被认为是理想的天然骨的临时替代物。纳米HAP极大地提高了复合物支架的机械性能，并改善了其蛋白吸附能力。支架表面HAP暴露越充分就越能显著地增加矿化和新骨的形成。但是在这种复合物支架中，二者的界面相容性和结合程度是决定纳米HAP在支架中的分布情况以及支架机械性能的关键因素。为了解决复合物支架的界面相容性问题，陈学思课题组将表面接枝PLLA的HAP（g-HAP）引入PLGA，采用溶液浇铸-粒子析出的方法制备了三维多孔支架，通过动物实验来考察其体内矿化和成骨能力。同时以未接枝的HAP与PLGA的复合物和纯PLGA分别采用同样方法制备成三维多孔支架作为对照。
图1 采用丙交酯（LA）原位聚合方式对纳米羟基磷灰石进行表面接枝改性。
体外观察、体内肌肉埋植和移植修复桡骨缺损结果显示：接枝修饰后的g-HAP粒子分布更加均一，但表面暴露出的钙变少；g-HAP/PLGA支架比PLGA更稳定，在术后12-20周呈现出与HAP/PLGA相似的矿化效果和生物降解水平；g-HAP/PLGA支架呈现出快速而高效的矿化和成骨能力；而且，将骨形态蛋白2（BMP2）引入复合物支架能够明显加速成骨修复的过程(见图1)。
Fig.2 Representative computer radiographs (CR) of rabbit radius defects implanted with the porous scaffolds of BMP-2/g-HAP/PLGA (a-1～4), g-HAP/PLGA(b-1～4) , HAP/PLGA(c-1～4) , and PLGA(d-1～4) at 0, 2, 4 and 8 weeks post-surgery. There were more mineral deposit and new bone formation in the groups of BMP-2/g-HAP/PLGA, g-HAP/PLGA, HAP/PLGA than that in the group of PLGA . (a-1, b-1, c-1&d-1) 0 weeks(the first day after surgery); (a-2, b-2,c-2 & d-2) at 2 weeks; (a-3, b-3, c-3, & d-3) at 4 weeks; (a-4, b-4, c-4& d-5) at 8 weeks. （Biomaterials, 2009, 30, 58-70.）
八．聚乳酸材料产业化 聚乳酸（PLA）产业化突破了乳酸低聚、裂解、精制、聚合、结晶干燥等关键技术，于2008年建成了5000吨/年的聚乳酸树脂工业示范线并实现批量连续规模化生产。所得产品各项性能指标全面达到或部份超过美国Nature Works公司的同类产品水平，这标志着我国已成为世界上第二个聚乳酸产业化规模达5000吨以上的国家，产品质量已跻身世界前列。
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